Importancia+del+AMP+quinasa

**AMP QUINASA** La AMPQuinasa como su nombre lo indica es una enzima dependiente de AMP, la AMPK regula algunos procesos metabólicos de acuerdo al estado energético; activandose durante el ejercicio, diabetes tipo II y obesidad; es decir regula el metabolismo en condiciones energéticas anormales.  Al oxidar Acetil CoA se obtinene ATP a través del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa, este ATP es una molécula clave en el metabolismo de los seres vivos, ya que al hidrolizar los enlaces fosfato que contiene, se libera una gran cantidad de energía (7.3 Kcal /mol); en promedio un adulto necesita ingerir 2500 Kcal diarias, un mol de glucosa que se asimila en el cuerpo típicamente produce 29 moles de ATP que equivalen a aproximadamente 212 Kcal. De manera que la energía celular puede medirse como el contenido de ATP. Sin embargo éste no es constante y varía de acuerdo a las condiciones fisiológicas, por lo que es necesario un mecanismo que indique cuando hay poco ATP. Entonces la AMPK se activa cuando disminuye el contenido de ATP y aumenta el de AMP, esta enzima es capaz de apagar vías que consumen ATP y encender otras que ayuden a conservarlo. **FACTORES QUE ACTIVAN A LA AMPK** La mayoría de los procesos celulares que consumen energía lo hacen impulsados por el paso de ATP a ADP. Cuando algún estrés hace que esta relación disminuya, aumenta el contenido intracelular de AMP lo que activa a la AMPK, por ejemplo durante el ejercicio, la isquemia y también en la diabetes, en donde, a pesar de haber glucosa en la sangre, ésta no puede entrar a la célula y por lo tanto la célula resiente la falta de energía. 

  Otros factores que activan a la AMPK son adipocinas que se encuentran en el tejido adiposo y que ahora se sabe que este tejido es altamente dinámico y se encuentra involucrado en una gran variedad de procesos fisiológicos y metabólicos. Estas son proteínas con pseñalización que participan en una gran variedad de procesos como el balance energético, inmunidad, sensibilidad a insulina, formación de nuevos vasos sanguíneos,ropiedades de presión sanguínea, metabolismo de lípidos y hemostasis. Entre ellas tenemos a la Adiponectina suprime la producción hepática de glucosa, reduce la resistencia a la insulina a través de disminuir el contenido de triglicéridos; incrementa la oxidación de ácidos grasos, favorece la toma de glucosa, la fosforilación de acetil-CoA carboxilasa y la reducción de moléculas involucradas en la gluconeogénesis en el hígado y la reducción de los niveles de glucosa. Y la Leptina su secreción puede reducir el apetito e incrementar el gasto energético favoreciendo así la lipólisis.

 Dentro del músculo esquelético, la activación de la APMK lleva a la fosforilación e inhibicion de la Acetil-CoA Carboxilasa (ACC). Esta inhibición recae sobre el nivel del malonil-CoA que es un inhibidor de la Acil Carnitina Transferasa 1 (ACT1). Esto va a producir un incremento de la oxidacion de los acidos grasos en la mitocondria. Un incremento en la oxidación de lo´s ácidos grasos, como los incremento en la glucólisis, llevara a aumentar la producción de ATP. Además de la ACC, se ha demostrado que la AMPK fosforila y así regula las actividades de la HMG-CoA reductasa (HMGR); lipasasensible a hormonas (LSH); glicerofosfato aciltransferasa (GPAT); malonil-CoA descarboxilasa (MCD); sintasa de glicógeno (GS) y creatin cinasa (CK). Por tanto, los efectos de la activación de la AMPKno solamente afectan la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de acidos grasos sino a toda la homeostasis energética incluyendo al metabolismo del glicogéno, metabolismo del colesterol y de la fosfocreatina. T ambién juega un papel importante en la incorporacíon del GLUT4 a la menbrana celular, esto produce la entrada de glucosa a la célula lo que dara como resultado un aumento de la glucolisis y la oxidación de ácidos grasos generando asi ATP.

Una vez activada, la AMPK fosforila un gran número de proteínas provocando el apagamiento de ciertas vías anabólicas que consumen energía,como la neoglucogénesis y lipogénesis,mientras que enciende las vías que producen ATP como la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos. Esto puede ser a través de la fosforilación de enzimas involucradas directamente en la regulación de las vías correspondientes, o a través de regénica degular la expresión la célula.



Por esta razón se le ha atribuido a la AMPK un papel preponderante en el balance energético del organismo, regulando la ingesta de alimentos y el gasto energético. En este mismo contexto y de forma muy particular, se ha visto que la AMPK podría estar mediando la acción de adiponectina y leptina las cuales, junto con el ejercicio tienen un efecto protector contra la obesidad y la diabetes, por lo que en una visión más bien farmacológica es muy probable que se estimule a la AMPK con fines profilácticos y de tratamiento de estas enfermedades. ** COMPOSICIÓN DE LA AMPK **  La AMPK es un complejo heterotrimérico que se activa alostéricamente por AMP. Esta formada por tres subunidades, "Una catalítica conocida como α y dos reguladoras β y γ. En humanos existen dos isoformas de la α (α1 que es citoplásmica y parece ser generalizada en el cuerpo y α2 que se restringe al corazón, músculo e hígado pero puede estar localizada tanto en el citoplasma como en el núcleo ). Presenta dos isoformas de la subunidad β (β1 y β2) y tres isoformas de la γ (γ1, γ2, y γ3)." (1)  <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">**1.** La subunidad α está constituida por dos dominios: <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">- El con la actividad de cinasa (DK) <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">- El dominio autorregulador (DR).

<span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">**2.** La subunidad β contiene tres dominios hacia el N-terminal: <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">- El dominio de unión a glucógeno (GBD, Glucogen Binding Domain) <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">- El dominio KIS (por sus siglas en inglés, Kinase Interacting Secuence) <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">- El dominio ASC (Association with Snf1 Complex) en el extremo C-terminal. <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">Mediante el dominio KIS se une a la subunidad α, y mediante en dominio ASC se una a la subunidad γ, constituyendo así la base del complejo, permitiendo la interacción entre las tres subunidades.

<span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">**3.** Finalmente la subunidad γ está formada básicamente por dos motivos Bateman, constituidos a su vez por cuatro CBS (Cystathione βsynthase), los cuales pueden unir ligandos que contengan adenosina, como AMP o ATP, lo que sugiere que es realmente la subunidad γ la que está monitoreando el contenido celular de ATP y AMP. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">** REGULACIÓN DE LA AMPK ** <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;"> La AMPK en prescencia de altos niveles de ATP, el DR de la subunidad α, oculta al DK; pero cuando estos niveles de ATP caen y aumenta el contenido de AMP, la subunidad γ une AMP lo que produce un cambio conformacional exponiendo el dominio catalítico de la subunidad α para facilitar su acción. <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">Sin embargo, para la activación completa del complejo es necesaria la fosforilación de la subunidad α en un residuo de treonina; en humanos es la T172, fosforilación que es llevada a cabo por la cinasa de proteínas LKB1, en algunas células de origen neuronal donde no existe expresión de la LKB1, la AMPK puede ser fosforilada por la cinasa CaMKK-β (Calmodulin dependent protein Kinase Kinase). <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;">**PARA SU MEJOR COMPRENSIÓN SOBRE LA COMPOSICIÓN Y REGULACIÓN DE LA AMPK** <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;"> <span style="color: #231f20; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">El dominio catalítico (DK) de la subunidad α permanece bloqueado mientras los niveles de ATP son normales, cuando el ATP disminuye la subunidad γ sufre una modificación conformacional debida a la unión con AMP, esto permite que el dominio catalítico de la subunidad α se exponga, ya que estaba oculto por el dominio autorregulador, permitiendo así que se fosforile la T172 completando el estado de activación del complejo.

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;">** IMPORTANCIA DE LA LKB1 ** <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; line-height: normal; margin-bottom: 0pt;"> LKB1, había sido ampliamente estudiada antes de que se conociera la función descrita, ya que el gen correspondiente está mutado en pacientes con el síndrome de Peutz-Jeghers, el cual se caracteriza por una predisposición a desarrollar tumores en el tracto digestivo. Se propone que en elsíndrome Peutz-Jeghers la propensióna la formación de tumores se debe a que no hay quien active a la AMPK y por tanto no existe quien detecte los niveles energéticos de la célula y regule el metabolismo, lo que deriva en que la célula no registre cambios en su contenido energético y siga reproduciéndose. Esta conexión entre cáncer y energía resume bastante bien la importancia que tiene la AMPK en el mantenimiento de la homeostasis energética.

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;">** REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ** <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;"> • []

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;"> • []

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;"> • Devlin, T. (2008), BIOQUIMICA. (4ª ed ).Caracas: Editorial Reverte <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;">** Imagenes extraidas de: **

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;"> • []

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;"> • []

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif;">**Página elaborada por: Br. Marisa Torres**