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El Sr. Amador Petitus acudió a la consulta médica por presentar cansancio con esfuerzos habituales. Luego de una evaluación física, por parte del médico, se pudo determinar que el IMC del paciente era de 38,82 kg/m2, colocando al mismo en un rango de obesidad. La obesidad es producto, en la mayoría de los casos, de malos hábitos alimentación y sedentarismo, producto de una gran ingesta de calorías que luego no son quemadas mediante actividad física. Al analizar los exámenes de sangre se observaron valores alterados: el colesterol total del paciente superaba los rangos normales, los valores de HDL eran muy bajos mientras que los de LDL y triacilglicéridos eran muy elevados; de lo que se concluye que el paciente tenía una evidente dislipidemia, además de hiperinsulinemia e hipertensión. Fue diagnosticado con resistencia a la insulina.

Como lo define el libro Bioquímica 3ra Edición de Pamela C. Champe, la resistencia a la insulina es la menor capacidad de los tejidos blanco, como el hígado, tejido adiposo y músculo, para responder de forma apropiada a las concentraciones circulantes normales de insulina. En la actualidad un importante porcentaje de la población padece dicha afección. El hígado produce gran cantidad de glucosa pero el tejido muscular y el tejido adiposo no la captan, ya sea porque el número o la afinidad de los receptores de insulina disminuyen; o porque las respuestas posteriores al ingreso de insulina en la célula están alteradas. Esto trae como consecuencia la hiperglucemia, porque no hay mucha captación de glucosa por los tejidos periféricos, e hiperinsulinemia, porque las células necesiten mayor cantidad de insulina para poder incluir la glucosa en su interior.



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Los síntomas de la resistencia a la insulina son:
  • Cansancio.
  • Depresión.
  • Caída del cabello
  • Cabello graso
  • Marcadas vellosidades (en zonas no habituales)
  • Acné
  • Abortos (comunmente en el primer trimestre de embarazo)
  • Infertilidad
  • Ronquidos al dormir
  • Verrugas en el cuello y las axilas
  • Ataques de irritabilidad

A medida que pasa el tiempo, investigadores se han dado cuenta de que la resistencia a la insulina y la obesidad son directamente proporcionales, es decir, a medida que aumenta la masa grasa las reacciones de lipólisis a nivel de los adipocitos aumenta y se genera mayor resistencia insulínica, y viceversa. Dicho evento ocurre debido a que los adipositos, además de cumplir su función de almacenadores de energía, también son secretores endógenos de dos hormonas, el factor de crecimiento tumoral (TNF-a) y la resistina, los cuales parecen ser los responsables de la inducción de la resistencia a la insulina (2). Debido a lo explicado anteriormente, las personas se vuelven más propensas a desarrollar otro tipo de patologías como la diebetes tipo 2, enfermedades coronarias, dislipidemias, etc.

Para combatir todos estos signos y síntomas que aquejaban al paciente Amadeus Petitus, el médico indicó un tratamiento bastante completo en el que incluyó una dieta para mejorar sus hábitos alimenticios, ejercicios y, por último, un tratamiento combinado de drogas, entre las que se encuentran insulinomiméticos o insulinosensibilizadores, como la metformina.

Según el Dr. Arturo Rolla de la Merci Medical Center, Boston New England los insulinosensibilizadores son fármacos que potencian el efecto de la insulina o disminuyen la resistencia a ella, reducen la hiperglicemia y la hiperinsulinemia, con lo que la célula beta queda en reposo y así alivia la inevitable y desagradable fatiga característica de la enfermedad. También pueden tener efectos beneficiosos a nivel vascular, principalmente.

La terapia del síndrome de la resistencia a la insulina es ejecutada por drogas como las biguanidas (metformina) y las tiazolidinedionas (rosiglitazona y tioglitazona). Otra alternativa son los agonistas P-PAR delta, cuyo estudio es cada vez más interesante para los investigadores, ya que se considera un fármaco que será muy eficaz en el futuro.

Metformina.

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La metformina es una biguanida cuyo mecanismo de acción es interferir de la producción hepática de la glucosa, además de aumentar la captación de glucosa en el músculo esquelético y tiende a acumularse en la pared intestinal, lo que reduce la absorción intestinal y trae como efecto final la disminución de la glicemia y la insulinemia. Esta droga tiene una absorción muy pobre, es un irritante gástrico, tiene muchos efectos colaterales y como monoterapia no es tan potente, por lo que es necesario combinarla con otros medicamentos.

En un estudio realizado, llamado DDP (Diabetes Prevention Program), en el que evaluó a un grupo de individuos entre 22-44 años de edad con resistencia a la insulina que tomaron metformina durante un tiempo establecido, se demostró que se redujo a la mitad la incidencia de la diabetes, al igual que ocurrió con un grupo de pacientes con las mismas características que, en vez de tomarse el fármaco, debieron aumentar su actividad física. En dicho estudio también se evaluó a personas mayores de 60 años, con la misma afección, siendo en este grupo etario más eficaz la realización de algún ejercicio que a toma del fármaco


Metformina y AMPkinasa.


La AMPkinasa es una proteína kinasa específica que se encuentra en la mayoría de las células. Se activa por acción de la 5'adenosina monofosfato, por eso se llama proteína kinasa activada con AMP.

Se expresa más en el músculo esquelético, hígado y corazón y sirve para medir la cantidad de energía que tiene la célula. Cuando se realiza algún ejercicio físico o en situación de hipoxia, se produce una disminución de los fosfatos de alta energía, disminuye a relación ATP/ADP y fosfocreatina/creatina. Esta señal activa una serie de enzimas que fosforilan la quinasa y, ésta al fosforilarse se activa. El efecto celular de la AMPkinasa activada es un aumento de la captación de glucosa en el músculo, gracias a un aumento en la traslocación del transportador GLUT4 a la membrana plasmática, mediante una vía insulinoindependiente. Por lo tanto, el ejercicio aumenta la captación de glucosa mediante mecanismo insulinoindependiente. Se necesita una cantidad mínima basal de insulina, pero el aumento que ocurre con el ejercicio no depende de ésta. También aumenta la oxidación de ácidos grasos en el músculo. Esto es de suma importancia, ya que, a menor concentración de aquellos en hígado y músculo, menor resistencia insulínica. Además, disminuye la producción hepática de glucosa, o sea actúa a nivel del músculo y del hígado; al mismo tiempo, disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y triacilglicéridos, y la acetilcoenzima A carboxilasa y la SRBP, que son pasos de la lipogénesis.

La metformina estimula la activación de la AMPkinasa y, en consecuencia, trae todos esos beneficios al organismo de los pacientes. El efecto insulínico se debe a la fosforilación de sustratos provocando que los trasportadores GLUT4 se anclen a la membrana plasmática para que ésta se abra y permita el paso de la glucosa al interior de la célula que posteriormente se metabolizará y se fosforilará. Por otro lado, se sabe que la activación de la AMPkinasa, independientemente de la insulina, aumentará la capacidad de transporte, por aumento de la cantidad de los trasportadores GLUT4.


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AMPkinasa y metabolismo de los carbohidratos



En la actualidad se piensa que existen otros mecanismos que pueden explicar el metabolismo de la insulina. Es por ello que investigadores en Suiza y Boston realizaron estudios en los que se descubrieron que la administración intraportal de glucosa en cantidades que no aumentan las cantidades somáticas producía que las glicemias disminuyeran. Tras este hallazgo se iniciaron diversos estudios para detectar estos sensores glicéricos hepatoportales, que están presentes tanto en las paredes de la vena porta como en las células dentro del hígado. Se observó que cuando se producía un gradiente de glucosa entre la vena porta y la arteria hepática, se producen cambios en el nervio vago eferente que pasan al tracto solitario y luego al hipotálamo, produciendo una disminución en la glicemia. Este mecanismo portonervioso es uno de los mecanismos de disminución de la hiperglicemia postprandial. Además, mediante mecanismos probablemente de tipo neural, luego de la ingesta el hígado aumenta la captación de glucosa, que almacena en forma de glucógeno y se disminuye la ingesta del apetito como parte del fenómeno de la saciedad. También disminuye la glicemia postprandial, aumenta la captación periférica de glucosa, sobre todo a nivel del músculo esquelético, disminuye la secreción de glucagón y de las hormonas contrarregulatorias en general y disminuye la glicemia.

Regulación no insulínica de la glicemia.


En los seres humanos existe una disminución de la glicemia independiente de la secreción de insulina, cuyo mecanismo aún no se conoce. Por este motivo, se han hecho estudios de los sensores glicéricos hepatoportales en animales transgénicos, lo que ha aportado datos interesantes. En este estudio se utilizaron 3 tipos de animales transgénicos:
  1. En primero fue un ratón sin receptor insulínico en el músculo: frente a una carga de glucosa, estos animales respondieron con hipoglicemia, debido a que el mecanismo hipoglicemiante de los sensores portales funciona por un mecanismo independiente de insulina. Además presentaron un aumento en la captación de glucosa en los tejidos, no medida por trasportadores GLUT4.
  2. Luego se utilizó un animal transgénico con receptor insulínico pero sin transportador GLUT4, y se encontró que aumentó la glicemia, pero no tanto como en los animales normales, demostrando así que la glucosa entró en el músculo por medio de otros trasportadores GLUT, que no se conocen.
  3. Por último, se realizó un experimento con animales transgénicos sin AMPkinasa y también aumentó la captación de glucosa por los tejidos. Si falta el GLUT4 o la AMPkinasa, no se produce hipoglicemia, el mecanismo portal no existe y, por lo tanto, se puede decir que los sensores glicémicos hepatoportales aumenta la captación de glucosa por un mecanismo independiente de insulina, que exige la activación de la AMPkinasa y los transportadores GLUT4.
La metoformina y los tiazolidinedionas tienen mecanismos distintos. La metformina tiene un mecanismo independiente de la insulina, por activación de la AMPkinasa, mientras que las tiazolidinedionas necesitan insulina, Por lo tanto, estos insulinosensibilizadores tendrían un efecto sinérgico y daría mejores resultados que una monoterapia.


Peroxisomas y P-PAR

Los peroxisomas son organelos intracelulares que tienen agua oxigenada en su interior para oxidar gérmenes y ácidos grasos. Estos organelos aumentan de número y actividad mediante la activación de un receptor celular denominado P-PAR, un receptor nuclear sensor de lípidos que constantemente recibe lípidos circulantes principalmente los de cadena larga, y de esa manera los activa. Los P-PAR regulan el metabolismo de los lípidos y el de los carbohidratos porque tiene mucho que ver con el consumo energético general, tienen especificidad de ligando y de efecto. Cuando son activados por ácidos grasos largos en forma fisiológica, o por fibratos o tiazolidinedionas, van a actuar sobre ciertos genes, produciendo cambios en su trascripción.
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Los receptores P-PAR se expresan principalmente en el hígado y los estimulan los ácidos grasos largos, pero también fibratos. El mecanismo hipolipemiante ocurre debido a que aumenta la betaoxidación, tanto en peroxisomas como en mitocondrias, es decir, aumenta la producción de cetoácidos y disminuyen los triacilglicéridos, porque queman más ácidos grasos.

Los receptores P-PAR gamma, presentes en el tejido adiposo, corazón, colon, etc., también son estimulados por ácidos graos largos y tiazolidinedionas aumentando la diferenciación de los adipocitos; disminuye el tamaño de éstos, la resistencia insulínica y la grasa intraabdominal, y aumenta la adiponectina.
También aumenta la betaoxidación pero no en el hígado sino en el músculo y el tejido adiposo, con lo que disminuye la masa grasa. El músculo disminuye el contenido de triacilglicéridos, lo que también contribuye a disminuir la resistencia a la insulina. Además tiene un efecto de trasporte reverso del colesterol de los vasos y tejidos y lo lleva hacia el hígado, para lo cual aumenta el trasporte del colesterol HDL.

Estudios recientes del investigador Ron Evans, en California, demuestran que los receptores P-PAR delta aumentan la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético y los adipocitos y previene la obesidad.

Los receptores P-PAR alfa queman grasa en el hígado.
Tiazolidinedionas


Las tiazolidinedionas atraviesan la membrana nuclear, se une al receptor P-PAR gamma lo que produce cambios en la trascripción. Se producen nuevas proteínas que mejoran la función intracelular. Estos fármacos disminuyen el tamaño de los adipocitos, la grasa intraabdominal y los ácidos grasos séricos que, según la teoría de Randall, aumentan la captación de glucosa en los tejidos, la producción de adiponectina y disminuyen la concentración de los triacilglicéridos en el hígado y en el músculo esquelético.

Disminuyen la liberación de ácidos grasos libres y su contenido en el músculo e hígado, y disminuye la producción y el efecto del factor de necrosis tumoral. Esto se traduce en una disminución de la resistencia a la insulina y un aumento de la diferenciación de los adipocitos, aumentando la capacitancia adipocítica.

Por otro lado, tienen efectos no metabólicos como los efectos vasculares directos, disminuyen la inflamación arterial.


Referencias:
1."Bioquímica 3ra Edición 2005" de Richard A. Harvey, Pamela C. Champey Denise R.Ferrier. Editorial Mc Graw Hill. (pág.388)
2."Bioquímica:libro de texto con aplicaciones clínicas. Cuarta Edición. Thomas M. Dvlin.(pág. 886)
3."Hipoglicemiantes orales: propiedades farmacológicas y usos terapeuticos". De Ramiro Chávez Ortíz, Richard B. I. de la Vega, Eduardo B. de la Vega. Estudiantes de Medicina (Alumnos de la Cátedra de Medicina-Facultad de Medicina UNNE). Prof.:Dr. Ramos Miguel. Disponible en:
http://es.scribd.com/doc/55863136/Terapia-de-La-Resist-en-CIA-Insul-Nica
Hecho por:

Br.Alegría Zerpa 

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