Secreción del Glucágon por las Células Alfa del Páncreas



Acople estímulo-secreción en las células: de la actividad de los canales iónicos de exocitosis

Las células α poseen un grupo de canales específicos que desencadenan potenciales de acción, con la entrada de iones Na+ y Ca2+; en ausencia o presencia de glucosa, esta actividad eléctrica es la que desencadena la señal de Ca2+ y la consecuente secreción de glucagon. En presencia de altas concentraciones de glucosa en sangre todos estos eventos se encuentran inhibidos. También existen canales de K+ dependientes de ATP (KATP) que juegan un papel fundamental en las células α y β, como censar las alteraciones de la glicemia para causar cambios en el potencial de membrana y en la actividad eléctrica. La repolarización de la membrana está mediada por canales de K+ dependientes de voltaje. Las corrientes de Na+ sensibles a la tetradotoxina son fundamentales para la generación de potenciales de acción en estas células. Estos canales son activados con pequeñas descargas eléctricas y su bloqueo con tetradotoxina va a causar la inhibición de la producción de glucagon. Las células α poseen una gran variedad en cuanto a canales de Ca2+ (como los de tipo T-, L-, N-) la mayoría del Ca+2 corriente pasa a través de los canales de tipo L- en las células α, el Ca+2 requerido para la exocitosis en niveles bajos de glucosa es mediada por los canales N-, su bloqueo por law-conotoxin-GVIA va a inhibir de igual forma la producción de glucagon.
El incremento de los niveles de glucosa van a aumentar la relación citosólica de ATP/ADP, lo que bloqueara los canales de K+ dependientes de ATP, despolarizando la membrana de las células α, a un potencial de membrana que ocasiona la inhibición de los canales envueltos en la generación de los potenciales de acción y la consecuente disminución en la secreción de glucagon. Se ha propuesto en otros estudios que la glucosa podría actuar como hiperpolarizante en lugar de despolarizante y que la glucosa podría inhibir la secreción de glucagon suprimiendo la despolarización de Ca+2 operada por los canales de K+ independientes de ATP.


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IMAGEN 1: Modelo esquematico de la regulación en la secreción de glucagon glucosa-dependiente

Regulación de la función de una célula alfa por la glucosa: ¿efecto directo o paracrino?

Ha sido tema de debate si la glucosa inhibe de manera directa o por mecanismos paracrinos a las células α, pero hay que tener en cuenta que el método de control predominante dependerá de la situación fisiológica del individuo. A pesar de que estudios indican que en ratones, las señales paracrinas juegan un papel importante en la inhibición de la glucosa para la secreción del glucagon, en humanos la glucosa ejerce una acción directa sobre las células α. Esto se ha demostrado en condiciones donde las señales paracrinas son insignificantes. Otros estudios también indican que la glucosa inhibe la liberación de glucagon en concentraciones menores al límite para la activación de las células β. Varios informes de experimentos con modelos genéticos de ratón apoyan el papel de la glucosa en la modulación de los canales de KATP en la función de las células α. En los seres humanos, el polimorfismo Glu23Lys en la subunidad KCNJ11 de estos canales está asociado con la disminución de la supresión para la liberación de glucagon en respuesta a la hiperglicemia. Se ha demostrado que el transporte de glucosa no es un factor limitante en el metabolismo de la glucosa en células α. Por último, estudios indican la importancia existente de diferencias bioquímicas entre las células α y β, como por ejemplo que el índice de Lactato Deshidrogenasa/Glicerol mitocondrial es menor en las células B que en las células no β. Diferencias como esta pueden indican que las células β son más eficientes en la oxidación mitocondrial de glucosa, mientras que las células alfa dependen más de la glicolisis anaeróbica. Esto, bajo acoplamiento entre los eventos glicolíticos en el citosol y la síntesis de ATP en la respiración mitocondrial de las células α, explicaría el hecho de que, en respuesta a la glucosa, el aumento de ATP citosólico es pequeño en estas células y que los cambios en la relación ATP/ADP son casi invariables.

Regulación de la secreción de glucagon por los ácidos grasos y aminoácidos

La teoría de la lipotoxicidad y su función en la obesidad inducen diabetes han aumentado el interés entre los ácidos grasos y los islotes del páncreas, poco se sabe sobre los efectos que estos poseen sobre las células α, a diferencia de los efectos que causan en las célula β ya muy bien estudiados. Estudios iniciales sugerían que los ácidos grasos inhibían la secreción de glucagon, aunque recientemente se ha descubierto por el contrario que producen una estimulación en la secreción de dicha hormona, la cual depende de factores como la longitud de la cadena, configuración espacial y grado de saturación del acido graso. Se ha comprobado que mejoran la exocitosis de las células alfa mediante la entrada de Ca+2 y también que mejoran la secreción de glucagon pero trayendo como efecto contrario la proliferación celular.

Regulación autocrina, paracrina, endocrina y neural de la secreción de glucagon

Regulación autocrina, paracrina, endocrina

Además de la insulina, el glucagon y la somatostatina, las células de los islotes del páncreas también poseen gránulos de secreción con moléculas que poseen actividad biológica liberadas al medio extracelular activando receptores de superficie en células vecinas o distantes a través de vías sanguíneas. Y como resultado de la estimulación de las células β y delta por las altas concentraciones de glucosa, estas células también pueden participar en la inhibición inducida por la glucosa en la liberación de glucagon.

En experimentos con ratas se ha descubierto que la insulina ejerce una inhibición sobre el glucagon a través de la PI3K, también induce cambios en la sensibilidad de los canales de KATP y la insulina también puede translocar los receptores GABA de tipo A hacia la membrana celular, lo que aumentala respuesta al GABA secretado por las células β, favoreciendo la hiperpolarización de la membrana, con la suspensión de la secreción de glucagón; y por último las señales de Ca+2 dependientes de actividad eléctrica de las células α son inhibidas por las bajas concentraciones de glucosa en sangre debido a la actividad de la insulina. La insulina también se almacena en gránulos de secreción alrededor de dos iones Zn2+, el cual también ejercerá un papel inhibidor sobre la función de las células α ya que activa los canales KATP y disminuye la liberación de glucagon en las células α.


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IMAGEN 2: Señalización paracrina en las celulas α. ADCY: adenilato ciclasa, GABA: ácido γ-aminobutirico, GLP1, glucagon-like peptide-1, GRM, Receptor metabotropico de glutamato, PKA: Proteina Quinasa A; SSTR2, receptor de somatostatina-2.





Somatostatina y glucagon

La somatostatina es una hormona secretada por varios tejidos incluyendo a las células delta de los Islotes de Langerhans la cual va a actuar como inhibidora tanto de la insulina como del glucagon. En islotes humanos se han identificado cinco subtipos dereceptores de somatostatina (SSTR) principales, de los cuales el SSTR2 está altamente expresada en las células α, mientras SSTR1 y SSTR5 se expresan en las célula β. Estudios electrofisiológicos han demostrado que la somatostatina activa los canales de K+ en las células α, induciendo la hiperpolarización de la membrana y la supresión de actividad eléctrica.

GLP1

Glucagon like-peptide 1(GLP1) se libera de las células-L del intestino delgado después de la ingesta de alimentos, estimulando la producción de insulina y la inhibición de la liberación de glucagon, actúa estimulando la secreción de glucagon por interacciones con receptores específicos acoplados a la proteína G heterotrimerica que activara posteriormente a la Adenilato Ciclasa, aumentando la concentración de AMPc. Gracias a este efectodual, GLP1es un agente de gran importancia terapéutica en el tratamiento de pacientes diabéticos que manifiestan una deficiencia en la producción de la insulina o una hiperglicemia continua.

GABA (y-aminobutiric acid)



Es un neurotransmisor que actúa como modulador de la función de las células α, que se acumula en las vesículas de las células βy es liberado por Ca2+ dependiente de exocitosis, donde luego estimulara a receptores de GABA que se encuentran en células αvecinas o circundantes. Una vez estos receptores se activan permitan la entrada de Cl- que va a hiperpolarizar la membrana de las células α, logrando así la inhibición de la secreción de glucagon.

Otro neurotransmisor es el L-glutamato, también se acumula en los gránulos de secreción de células α, debido a los transportadores vesiculares de glutamato 1 y 2. Al estar con niveles bajos de glucosa el L-glutamato es secretado junto glucagón provocando la liberación del neurotransmisor GABA desde células β vecinas para luego inhibir la función de las células α. Adicionalmente el glutamato puede activar vías de señalización autocrina en las células α, a través de receptores de glutamato que poseen las células.

Otro regulador es el Amylin o Polipéptido pancreático amiloide (Iapp), este polipéptido es sintetizado en células β, aunque también se produce en las células δ. Este es secretado junto la insulina por exocitosis y tiene un efecto inhibidor sobre concentraciones basales del glucagón. Por último también se sabe que el Adenosin Trifosfato (ATP), se acumula en grandes cantidades en las células β y en terminales nerviosos. Este ATP inhibe la señalización del calcio y la secreción de glucagon en las células α.

Regulación neurológica

Los Islotes de Langerhans son altamente inervados tanto por el sistema simpático como por el parasimpático, lo que garantiza una respuesta rápida y eficaz ante una hipoglucemia y de esta forma proteger al cerebro de daños permanentes. Algunos de los terminales nerviosos liberan varios neurotransmisores y neuropeptidos, los cuales pueden estimular o inhibir la secreción del glucagon. Por otro lado la noradrenalina aumenta la secreción del glucagon. El sistema simpático va activar y generar una potente secreción del glucagon. Además otros neuropéptidos pueden estimular la liberación de glucagn desde el páncreas y acumularse en los nervios parasimpáticos. Estos son regulados principalmente por neuronas sensibles a la glucosa del hipotálamo, las cuales responden a los niveles de glucosa en el plasma, con mecanismos parecidos a las células β.

ACCIONES FISOLOGICAS Y PATOFISIOLOGICAS DEL GLUCAGON Y SU ROL EN LA DIABETES

Síntesis del glucagon

El preproglucagon, un péptido derivado del glucagon, GLP1 y GLP2, codifican para el gen del preproglucagon, el cual se expresa sobre el sistema nervioso central, las células L del intestino y las células pancreáticas α. Una división post traduccional por la prohormona convertasas (PC) es la responsable por la maduración de la hormona preproglucagon que general todos estos péptidos; y su expresión es diferente en cada tejido, por lo que media la producción de los péptidos adecuados en cada tejido. En las células α predominan el PCSK2, el cual es el que guía a la producción de glucagon, y en su ausencia lleva a la falta de maduración del glucagon.

El efecto inhibidor de la insulina sobre la secreción del glucagon, ha sido confirmado en la expresión genética y esta ocurre a nivel transcripcional. En diabéticos la expresión genética es aumentada y acompañada por hiperglucagonemia en condiciones de hiperglucemia y deficiencia de insulina. El tratamiento de la insulina normaliza los niveles plasmáticos y la expresión del glucagon. Concluyéndose que la insulina a diferencia de la glucosa modula la expresión del glucagon. El efecto de los aminoácidos sobre la regulación génica del glucagon, los distintos tipos de aminoácidos tienen efectos diferentes sobre este. Otros como los ácidos grasos producen una leve regulación de la expresión del glucagon a corto plazo. Como la insulina, la somatostatina también inhibe la expresión del glucagon.

Receptores del glucagon

Los receptores del glucagon forman parte de proteínas G, el glucagon al unirse con su receptor es acoplado a la unión del GTP con la subunidad alfa de la heterotrimérica proteína G, lo que lleva a la activación de la adenilato ciclasa, producción del AMPc y activa la proteína quinasa A (PKA).
Este receptor también puede activar la ruta de la fosfolipasa C o la inositolfosfato, mediante proteínas G, lo que provoca la liberación de calcio por parte de los depósitos intracelulares. El receptor del glucagon está presente en varios tejidos incluyendo el hígado, páncreas, corazón, riñón, cerebro y musculo liso. Por tanto este regula múltiples respuestas en cada tejido. La mayor función de los receptores del glucagon es la regulación de la homeostasis de la glucosa.

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IMAGEN 3: Papel del glucagon y del receptor del glucagon en el hígado. La señalización del glucagon puede regular de manera positiva o negativa los múltiples pasos del metabolismo de la glucosa en el hígado, afectando la la expresión y/o la actividad de gran cantidad de enzimas del metabolismo de la glucosa.

Control del glucagon sobre la homeostasis de la glucosa y su metabolismo

El organismo está protegido por una serie de barreras contra la hipoglucemia y sus severos daños, especialmente en el cerebro, el cual depende de un continuo suministro de glucosa. Entre estas defensas podemos mencionar la disminución de la liberación de la insulina y el aumento de la liberación de adrenalina y glucagon. Adicionalmente las neuronas sensibles a la glucosa del hipotálamo ejercen un control sobre los cambios de la glicemia.

El glucagon juega un rol muy importante en la respuesta de la hipoglucemia y también se opone a los efectos de la insulina. La principal acción del glucagon se produce en el hígado donde la regulación de la proporción de Insulina / glucagon controla muchos pasos en el metabolismo del glucagon. El glucagon estimula la gluconeogénesis y glucogenólisis, la cual aumenta la producción de la glucosa hepática, asegurando el suministro apropiado de glucosa al cuerpo y al cerebro. Al mismo tiempo reduce la glucogénesis y glicolisis. Su principal función en el hígado es mediada por la activación de la adenilato ciclasa y la PKA. El glucagon regula la gluconeogénesis a través de las enzimas claves como la Glucosa 6 fosfatasa (G6PC) y la fosfoenopiruvato carboxiquinasa (PCK2) mediante la activación del AMPc. La PCK2 y la G6PC junto con la fructosa 1,6 bifosfatasa (FBP1) juegan un papel importante en la regulación de la gluconeogénesis. La PCK2 media la conversión de oxalacetato en fosfoenol piruvato, mientras que la G6PC regula la producción de glucosa a glucosa 6 fosfato. La FBP1 es responsable por la conversión de fructosa 1,6 bifosfato en fructosa 6 fosfato (F6P). Su actividad es regulada por glucagón ya que esta hormona disminuye los niveles intracelulares de fructosa 2,6 bifosfato (F(2,6)P2). Un inhibidor alostérico de FBP1.

Adicionalmente esta disminución en F(2,6)P2) también reduce la actividad de la fosfofructoquinasa 1 (PFKM), regulando la glicolisis. La vía glucolítica es adicionalmente inhibida por glucagon, a nivel de la piruvato quinasa (PKLR). El metabolismo del glucógeno es determinado por la actividad de la glucógeno sintasa (GS) y la glucógeno fosforilasa (GP). Mientras que el glucagon es importante para la fosforilación y activación de la GP, e inhibe la función de GS, mediante la fosforilación y su conversión a su forma inactiva.
El glucagon también puede estimular la captación de aminoácidos por la gluconeogénesis en el hígado. Realmente pacientes con hiperglucagonemia pueden desarrollar plasma hipoaminoacidonemia en gluconeogénesis.

El glucagon está involucrado en la regulación de los ácidos grasos en adipocitos. La hormona sensible a lipasas media la lipólisis de los triacilgliceroles en los no reesterificados ácidos grasos y glicerol, que son liberados de los adipocitos. Esta movilización del glicerol desde el tejido adiposo puede ser adicionalmente usada en el hígado durante la gluconeogénesis. Una proporción elevada sobre glucagon/insulina puede acelerar la gluconeogénesis así como también los asidos grasos, β-oxidación y la formación de cuerpos cetónicos. Por tanto el glucagon puede estar involucrado en la cetoacidosis diabética, producida por la sobreproducción de cuerpos cetónicos.

El rol de la función de las células α en la diabetes

Esta enfermedad metabólica es el resultado de una deficiencia a la insulina o resistencia junto con absoluto o relativo exceso del glucagon. Lo que puede causar una alta proporción de producción de glucosa hepática favoreciendo la hiperglucemia. En la diabetes tipo 2, el deterioro de la liberación de insulina y el desarrollo de la resistencia a la insulina es a menudo acompañado por una absoluto o relativo aumento de los niveles de glucagon tanto en los estados de ayuno como en postprandial. El glucagon potencia la movilización de la glucosa desde el hígado, entonces contribuye a la hiperglucemia. Otro funcionamiento defectuoso reportado en los pacientes diabéticos es la falta de supresión de la liberación del glucagon en condiciones de hiperglucemia, la cual debería contribuir adicionalmente a la hiperglucemia postprandial en ambos tipos 1 y 2. De cualquier forma esta comportamiento irregular de las células α no ocurre cuando los niveles de insulina son normales, sugiriendo que las anormalidades en la liberación del glucagon son relevantes para la hiperglucemia.

La hiperglucagonemia también es responsable por el desarrollo de la hiperglucemia y diabetes en pacientes con síndrome de glucagonoma, un fenómeno paraneoplásico caracterizado por un tumor en los islotes de las células α. La respuesta secretora de las células α a concentraciones bajas de glucosa afecta a la diabetes tipo 1 y a larga duración la tipo 2. Aumentando el riesgo de severos episodios de hipoglucemia, especialmente en pacientes tratados con insulina. En este sentido la hiperglucemia iatrogénica es una situación que implica un exceso de insulina y compromete la regulación de la glucosa. La falta de la respuesta del glucagon a la hipoglucemia ha sido asociada a múltiples fallas en las células α. Aunque un alotransplante de los islotes pueden proveer una independencia a la insulina más prolongada en pacientes con diabetes tipo 1, la falta de la respuesta de las células α a la hipoglucemia usualmente persiste luego del trasplante, indicando que este procedimiento no restaura el comportamiento fisiológico de las células α.

Farmacología molecular de la acción de la liberación del glucagon: potente terapia en el tratamiento de la diabetes

Dada que el exceso absoluto o relativo del glucagon parece ser crítico en el desarrollo y/o mantenimiento de la hiperglucemia en diabetes por el aumento de la salida de la glucosa hepática. Por lo que se han hecho estrategias para mejorar los niveles de glucosa en estas personas. Buscarle la solución a este problema donde es complicado lograr el control especifico de la secreción del glucagon, porque muchos de los componentes de estimulo-secretores de las células α se encuentran también en las células β y δ. Entonces la manipulación de la acción del glucagon parece ser una alternativa efectiva.

La modulación de la secreción del glucagon

Sulfonilurea

Son medicamentos orales contra la diabetes tipo 2. Son eficientes bloqueadores canales de KATP. En las células α esta estimula la actividad eléctrica, la señalización del calcio y liberación de glucagon. Tolbutamida uno de los medicamentos de la familia de las Sulfonilurea, produce la despolarización de la membrana pero una disminución en la señalización de calcio y la liberación de glucagon. En la ausencia de glucosa, esta droga aumenta la secreción del glucagon, sin embargo dosis más altas producen inhibición. Este efecto bifásico es debido por el comportamiento eléctrico de las células α, entonces es inhibida cuando la célula es hiperpolarizada o despolarizada mas allá de su potencial de membrana. Estos efectos cambian dependiendo de las concentraciones extracelulares de la glucosa. Esta familia de medicamentos es asociada a la disminución de la secreción del glucagon en pacientes sanos y en pacientes con diabetes tipo 2, mientras que en pacientes con diabetes tipo 1 estimula los niveles de glucagon. Estos también inducen la secreción de somatostatina e insulina, que afecta las células α, estas medicinas ofrecen un pobre control especifico de la secreción del glucagon.

GLP1 miméticos y DPP4 inhibidores

Además de estimular la liberación de insulina, la GLP1 puede suprimir la secreción de glucagon. Porque esta es rápidamente divida e inactivada por la enzima dipeptidil pepetidasa-IV (DPP4), una buena alternativa seria diseñar derivados de la GLP1 con una mayor resistencia a DPP4 o agentes que incremente GLP1 en niveles endógenos. Uno de los medicamentos de esta familia es la liraglutide un medicamento contra la diabetes tipo 2. Es un derivado de GLP1 con acciones a larga duración, esta puede reducir la liberación del glucagon luego de una comida en pacientes con diabetes tipo 2. Alternativamente los inhibidores de DPP4 como Siptaglitin y Vildagliptin reducen las concentraciones plasmáticas del glucagon en pacientes diabéticos.





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IMAGEN 4: ACCIÓN DE LAS INCRETINAS

Imidazolines

Los efectos de los insulinotropicos son mediados por canales de bloqueo de KATP los que llevan a la despolarización, la secreción y afluencia del calcio y por interacciones directas con la maquinaria de la exocitosis. Los componentes de los imidazolines, suprimen la secreción del glucagon, son acciones mediadas por un efecto directo en la exocitosis de las células α vía la activación de la proteína fosfatasa calcineurina y los canales independientes de KATP o corrientes de calcio, estimulan la liberación de la insulina inhibiendo la secreción del glucagon.

Análogos de la somatostatina

Ha sido demostrado que el subtipo del receptor, el SSTR2 está predominantemente expresado en células α, y su deficiencia desarrolla hiperglucemia, y no el ayuno la hiperglucagonemia. El uso de un agonista de SSTR2 inhibe la liberación del glucagon sin afectar la liberación de la insulina

Amylin y Pramlintide

La amylin es co-secretada con la insulina de las célula β, inhibiendo la secreción del glucagon y estimulado por los aminoácidos pero no afecta la hipoglucemia inducida por el glucagon. El pramlintide un componente de la amylin es usada como una alternativa efectiva para el tratamiento postprandial y los aminoácidos en exceso de la secreción del glucagon.

Receptores antagonistas no peptídicos del glucagon

Muchos competitivos y no competitivos receptores antagonistas no peptídicos ha sido reportado que actúan sobre la función del glucagon. Se demostró la eficacia reduciendo los niveles de glucosa inducido por glucagon exógeno.


PAPEL DE LAS INCRETINAS EN LA INHIBICIÓN DEL GLUCAGON










Realizado por:
-Mario Vadacchino -Yoanna Zulli


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS E IMAGENES OBTENIDAS DE:

http://joe.endocrinology-journals.org/content/199/1/5.full

IMAGEN 4 OBTENIDA DE:

http://www.taringa.net/posts/salud-bienestar/7451681/Incretina_-excretada-por-los-K_-inhibe-glucagon_.html

VIDEO:

http://www.youtube.com/watch?v=8dvbRKGk_J4

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