DISLIPIDEMIAS

La incidencia de enfermedades cardiovasculares está aumentada en personas que padecen dislipidemias (DM) de tipo 1 o 2. Los factores de riesgo presentes en la dislipidemia son: hipertrigliceridemia, descenso de los valores de colesterol HDL e hipertensión con presión arterial igual o mayor a 130/ 80 mmHg (1).


Patogenia de la Dislipidemia Diabética

Aunque la diabetes es un factor de riesgo establecido para CVD (enfermedades cardiovasculares), éstas están presentes cuando la diabetes es diagnosticada. El síndrome metabólico ha sido identificado como una constelación de desórdenes metabólicos y no metabólicos relacionados a defectos en la sensibilidad de la insulina que lleva a una prevalencia y mortalidad incrementada de CVD en algunos estudios epidemiológicos. En el síndrome metabólico, como en diabetes, los niveles de HDL-C están disminuidos, los niveles de triglicéridos (TAG) aumentados y LDL pequeñas y densas (sdLDL) incrementados. La resistencia a la insulina, definida como la habilidad decrecida de la insulina de actuar efectivamente en los tejidos blanco periféricos (especialmente músculo, tejido adiposo e hígado), resultado de una combinación de susceptibilidad genética y obesidad, es una característica compartida, las cuales además contribuyen ciertamente a la distintiva triada de los lípidos asociada con ambas condiciones (2). Estos procesos se explican luego más detalladamente.

La causa de resistencia a la insulina está bajo debate, pero es probablemente la consecuencia de niveles elevados crónicos de Ácidos Grasos Libres (AGL) que deterioran las vías de señalización de la insulina. La obesidad visceral (central), una dieta rica en energía (elevadas grasas saturadas), y un estilo de vida sedentario están fuertemente relacionados con la resistencia a la insulina. Los niveles plasmáticos incrementados de Ácidos Grasos libres acompañan los 3 estados, pero la grasa visceral es probablemente el contribuyente más importante a la resistencia de la insulina por su alto flujo de AGL. En adición, la resistencia a la insulina puede ser potenciada por citoquinas (Ej. El factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 6), y hormonas que son sintetizadas por el tejido adiposo visceral (2).

La resistencia a la insulina deteriora la supresión de la secreción de AG libres del tejido adiposo visceral, que la cual, en condiciones normales, es mediada por la insulina. Hay un flujo incrementado de AG libres hacia el hígado, el cual resulta en una sobreproducción de VLDL, ayudando a incrementar los TAG del plasma. Esta situación es exacerbada por la reducida actividad de la lipoproteína lipasa y descensos en el metabolismo de TAG que ocurre en un estado de insulinorresistencia. Alternadamente, los elevados niveles de TAG en el plasma causan niveles disminuidos de HDL-C y aumentadas sdLDL (2).














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¿POR QUÉ AL SR. A'PETITUS SE LE RECETO SIMVASTATINA/EZETIMIBE ?

Las estatinas (statins) inhiben la 3Hidroxy-3metilglutaril coenzima A reductasa Hepática (HMG CoA reductasa hepática), la enzima catalizadora del paso limitante de la síntesis de colesterol hepático. Los efectos netos de esta inhibición es la disminución de las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas transportadoras de colesterol, siendo la más prominente la LDL y en el caso del Sr A. Petitus, dichos niveles se encuentran elevados junto a la disminución de HDL y aumento de TAG, formando la triada de lípidos diabética.

El estudio HDS determinó los efectos de la Simvastatina en riesgo vascular en la cohorte mas grande de individuos con diabetes reclutados hasta ahora en un ensayo de estatinas. El estudio incluyó 5936 personas con diabetes, en quienes la Simvastatina redujo significablemente el riesgo de un primer evento mayor vascular por 22%. Esta reducción fue más grande en aquellos sin CVD previas (33%) que en aquellos con CVD anteriores (18%).

Otra terapia para el tratamiento de la dislipidemia es el inhibidor selectivo de la absorción de colesterol intestinal Ezetimibe. En combinación con una estatina, resulta en mayores mejorías en LDL-C que en incrementos de la dosis de Simvastatina.

Esta acción complementaria es útil en individuos intolerantes de altas dosis de estatins o individuos quienes a pesar de la dosificación máxima de éste fármaco, no alcanzan la meta en cuanto a LDL-C (2).

INTERESANTE DISCUSIÓN SOBRE LA TERAPIA COMBINADA SIMVASTATINA/EZETIMIBE

(ESTUDIO ENHANCE)















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Dislipidemia en el Síndrome Metabólico

La dislipidemia es el sello del síndrome metabólico, y se presenta con un fenotipo que de por sí, aisladamente, ya representa un importante riesgo cardiovascular.

Los niveles bajos de HDL y altos de TAG tienen gran importancia con respecto al riesgo de pacientes con el síndrome de sufrir infarto al miocardio (6); aparte, los bajos niveles de HDL y la hiperglicemia conllevan un alto riesgo de padecer enfermedades coronarias.(7)

La patogenia de la dislipidemia en el síndrome metabólico podría deberse a una sobreproducción de VLDL, un menor catabolismo de lipoproteínas con apoB y un mayor catabolismo de HDL, quizás todo provocado por una respuesta global de resistencia a la insulina.

Los eventos que provocan el fenotipo observado en el Sr. Petitus son los siguientes:
-Aumento AGL:
Como se explicó anteriormente, la resistencia a la insulina inhibe la secreción de AG del tejido adiposo, lo que provoca que haya un aumento del flujo de AG al hígado.(2) La insulino resistencia también provoca que el adipocito sea más sensible al efecto de las hormonas adipociticas, glococorticoides y catecolaminas, lo que se traduce también en un aumento de AG.(8)
El tejido adiposo provee la enzima cholesteryl ester transfer protein, la cual intercambia esteres de colesterol con TG entre liproproteínas ricas en esteres y lipoproteínas ricas en TAG, por cual determina la composición de estas proteínas(9). En obesos, la activas de la cholesteryl ester transfer protein está aumentada. (10)
Además de la cholesteryl ester transfer protein, el adipocito secreta una gran cantidad de hormonas, entre las que se destacan: leptina, angiotensinógeno, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 6, activador-inhibidor de plasminógeno 1, transforming growth factor beta, adipsin, adiponectina y resistina, las cuales (excepto la adiponectina) se encuentran en mayores concentraciones de las normales en pacientes obesos, lo cual puede estar relacionado con la resistencia a la insulina o con la diabetes. (11-12)
-Aumento TG:
En la insulino resistencia debido al aumento de AG que llegan al hígado se aumenta también la síntesis y secreción de TAG en VLDL.
En condiciones normales, la secreción de VLDL afectada por la disponibilidad de colesterol y de TG; más específicamente, la síntesis de colesterol se relaciona con producción de VLDL más pequeñas (VLDL2). Este es un evento que no es afectado por la resistencia a la insulina. (13) Sin embargo, la insulino resistencia si provoca un aumento en la síntesis de apo B (la apoproteína de amyor concentración en las VLDL) lo que provoca un incremento de la secreción de VLDL.
-LDL pequeñas y densas:
La cantidad de LDL es casi normal (o un poquito aumentada) con la resistencia a la insulina, sin embargo, estas partículas son más densas y pequeñas de lo normal debido a la hipertrigliceridemia.
En estas condiciones se acumulan VLDL1 (largas), las cuales, cuando son lipolisadas por la lipoprotein lipasa, producen unas LDL con una conformación anormal debido a la cual son incapaces de unirse bien a los receptores de LDL, provocando que permanezcan más tiempo en la circulación.
Por la acción de la colesteryl ester protein transferasa los esteres de colesterol son reemplazados por TG en HDL y LDL. Las LDL ricas en TG son un buen sustrato para la lipasa hepática, que termina generando LDL densas y pequeñas, las cuales están asociadas con un riesgo cardiovascular alto (14-15). Estas
sdLDL provocan un aumento de la retención de la pared arterial y son más susceptibles a la oxidación; estas son propiedades pro aterogénicas(16).

Estas LDL no son sólo pequeñas y densas sino que tienen más apoB que las LDL normales. En el estudio de la enfermedad coronaria de Johns Hopkins un nivel alto de apoB predecía enfermedad coronaria. (17)
En el estado de incremento de TG es más probable que se formen estas LDL densas, pequeñas y con mayor contenido de apoB de lo normal(18)
-Bajo colesterol de HDL:
En condiciones de aumento de TG en el plasma, la colesteryl ester transferasa cataliza el intercambio de TG por esteres de colesterol entre LDL y VLDL, como se mencionó anteriormente. Un intercambio de lípidos se da de forma parecida entre LDL y HDL, formando HDL ricas en TG, pero reducidas en colesterol, las cuales son más propensas a ser catabolizadas, sufriendo hidrólisis de sus TG y disociación de su componente proteico, la apoA. (19)
Otra posible causa de los bajos niveles de HDL es que el cambio en el fluido de los lípidos en el hígado, debido a la resistencia a la insulina, provoque una disminución en la síntesis de apo A. (20)
El diámetro de las HDL es afectado por la resistencia a la insulina, la cual también puede causar la desestabilización de la unión de ATP binding cassette A1 transporter, una molécula clave que media el transporte celular de fosfolípidos y colesterol a apoA durante la formación de HDL (26). En la ausencia de suficiente colesterol, la apoA es rápidamente limpiada de la circulación en los riñones, lo cual tiene como consecuencia una baja cantidad de HDL circulando en la sangre.
-Concentración de lípidos posprandial:
En condiciones de insulino resistencia, el efecto antilipolítico en el tejido adiposo es débil, lo que puede explicar el aumento de AG posprandiales. (21)
La insulino resistencia también afecta el metabolismo de los remanentes de QM al inhibir la expresión del gen de receptor de LDL y aumentar la síntesis de colesterol hepática y la secreción de VLDL (65), lo que aumenta la competencia entre remanentes de QM y las VLDL por los receptores hepáticos, dificultando la entrada de remanentes de QM por esta vía. (22)
En el estado posprandial de individuos con síndrome metabólico, el aumento de la síntesis hepática de colesterol y la diminución de la absorción intestinal resulta por una falta de disminución del catabolismo de TAG remanentes. (23)
En pacientes con enfermedades coronarias y con otras relacionadas con un alto riesgo de enfermedad cardiovascular se ha encontrado una concentración de lípidos anormal (23), de lo que se concluye que el Sr. Petitus se encuentra en alto riesgo de padecer cualquiera de estas enfermedades.


Tratamiento de la dislipidemia en el síndrome metabólico
Involucra tanto cambios en el estilo de vida como consumo de distintos fármacos. La acción de los últimos será explicada en la sección sobre drogas prescritas al Sr. Petitus y a continuación se explicará por qué los cambios en el estilo de vida, que involucran básicamente bajar de peso, aumento de la actividad física y una dieta saludable contribuyen con el tratamiento de la dislipidemia en el síndrome metabólico, disminuyendo efectivamente los TG del plasma y las VLDL, y aumentando las HDL.
En la obesidad visceral, la pérdida de peso reduce la secreción de VLDL y, recíprocamente, regula el catabolismo de las LDL, probablemente debido a la disminución de la grasa visceral lo que provoca una mayor sensibilidad a la insulina y menor lipogénesis hepática (24). Hasta una reducción de un 10% del peso corporal puede mejorar la sensibilidad a la insulina, aunque es generalmente deseable reducir el peso al nivel ideal, logrando un índice de masa corporal menor a 25 kg/m2-
Recientemente, una relación entre la absorción de colesterol y el peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2 fue reportada, pero, también en individuos no diabéticos, la obesidad fue relacionada con la baja absorción de colesterol, posiblemente debido a un aumento en la secreción biliar de colesterol. Además, pacientes con síndrome metabólico tienen un radio bajo de campesterol/colesterol, un indicativo de baja absorción de colesterol (25). Este radio fue inversamente correlacionado con los niveles bajos de TG en el plasma, remanentes de colesterol y apoB48.
Los bajos niveles de ejercicio (caminar 30-45 minutos 3 o más veces por semana) también son útiles en mejorar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la base para el tratamiento de la dislipidemia es la modificación dietaria, con la reducción de grasas saturadas, colesterol, y la ingesta calórica en general.
Knopp et al encontró una disminución del colesterol de LDL en respuesta a una dieta baja en grasa en sujetos con insulino resistencia, aunque no está totalmente esclarecido el mecanismo por el que esto ocurre (26). La absorción y la síntesis de colesterol representan dos importantes e interrelacionados mecanismos regulatorios en la homeostasis del colesterol, y son ambos afectados por la dieta en general. Cambios en alguna de las vías puede resultar en cambios compensatorios en la otra, como un aumento en la síntesis hepática de colesterol durante una selectiva inhibición de la absorción del colesterol. (27)
Otra herramienta útil en la reducción de los niveles séricos de TG son los ácidos grasos v-3. Una alta dosis de AG v-3 (entre 6 y 12 g diarios) provee entre 40% y 60% de reducción de los niveles de TG. El mecanismo es desconocido. Aunque una ingesta de entre 9 y 12 oz de salmón diario puede proveer este beneficio, es más fácil lograrlo mediante la toma de suplementos concentrados de aceites de pescado.


REFERENCIAS

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México: McGraw Hill.
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(3) Dyslipidemia. (2008). [Página web en línea].
Disponible en: www.youtube.com
(4) ACC: ENHANCE Data on Ezetimibe/Simvastatin (Vytorin). (2008). [Página web en línea]
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Elaborado por Br. Stefani Puerta y Br. Mayarí Tortosa

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