Insulina

pancreas.jpgLa insulina es una hormona peptídica secretada por las células en los islotes pancreáticos de Langerhans en respuesta a la hiperglucemia. Su principal función es la de mantener la concentración de glucosa en sangre en un rango normal, entre 80-105 mg/dl favoreciendo la entrada y almacenamiento de este nutriente en músculo y tejido adiposo y en hígado se favorece su almacenamiento y se inhibe su producción. Además, regula el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas. Las acciones de la insulina son mediadas por cascadas de señalización intracelular, en las cuales la fosforilación inicial del receptor en residuos de tirosina (Tyr) lleva a una serie de eventos de fosforilación/ desfosforilación de cinasas de Tyr y serina/treonina (Ser/Thr). (1)
Características Principales:

-Sintetizada por las celulas Beta del páncreas-Secrecion estimulada por la glucosa-Estimula la autofosforilacion del receptor que actúa como una tirosina quinasa-El receptor activado es capaz de fosforilar al IRS-1 (insulin receptor substrate 1)-La insulina provoca la translocación del transportador GLUT4 desde el citoplasma a la membrana
La lipogénesis es la reacción bioquímica por la cual son sintetizados los ácidos grasos y esterificados o unidos con el glicerol para formar triacilgliceridos o grasas de reserva. La insulina tiene un efecto estimulador de la lipogénesis tanto en el hígado como en el tejido adiposo. En este último, la insulina estimula el transporte de glucosa a la célula a través de los transportadores GLUT4, lo que promueve la glicolisis y por lo tanto aumenta la disponibilidad de glicerol-P para la reesterificación.
En el hígado la insulina aumenta la actividad de la piruvato deshidrogenasa y de la acetil-CoA carboxilasa, lo cual aumenta la disponibilidad de precursores para la síntesis de AG.(2).
LA INSULINA ( Vídeo Fuente: FUNDIABETES)








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La piruvato deshidrogenasa existe en dos formas interconvertibles por fosforilación-desfosforilacion. La desfosforilacion de la enzima la hace más activa, efecto que es provocado por la insulina. El aumento de la actividad de esta enzima incrementa el nivel de Acetil-CoA intramitocondrial, que es utilizado, en el periodo absortivo para la síntesis de ácidos grasos.

La acetil CoA carboxilasa también es activada por la insulina por un mecanismo de desfosforilacion, lo cual la hace más sensible al efecto activador del citrato. La activación de esta enzima produce un aumento del malonil-CoA, que es un inhibidor alosterico de la carnitin-acil transferasa, enzima limitante de la oxidación de ácidos grasos. Es decir, que la insulina estimula a la Acetil-CoA carboxilasa, provocando un aumento del malonil-CoA, indirectamente, impide que los ácidos grasos que se están sintetizando sean degradados y, en cambio puedan ser usados para formar TAG.(2)
Mecanismo Receptor de la Insulina
Cuando la insulina se une a sus receptores específicos, se inicia una cascada de señalización en la membrana celular. El receptor de insulina (IR) (heterotetrámero compuesto por dos subunidades) es una glucoproteína que pertenece a la familia de receptores para factores de crecimiento con actividad intrínseca de cinasas de Tyr (RTK's), los cuales al ser estimulados por su ligando se autofosforilan en residuos de Tyr (1). Las subunidades alfa seencuentran localizadas en el exterior de la membrana plasmática y contienen sitios de unión a la insulina, mientras que las subunidades beta tienen una porción extracelular, una transmembranal y una porción intracelular en donde se localiza el dominio con actividad de cinasa de Tyr. En la región intracelular se han identificado tres regiones estructurales que incluyen: 1) región yuxtamembranal intracelular, que parece ser importante en la transmisión de la señal y en donde se localizan las tirosinas Tyr965y Tyr972; 2) región reguladora en donde se encuentran las tirosinas Tyr1158, Tyr1162 y Tyr1163. y 3) región consitios de fosforilación en el extremo carboxilo terminal (Tyr1328, Tyr1334) que al parecer puede jugar unimportante papel regulador pero no en la señalización del receptor (1)

En condiciones de no estímulo, las subunidades aejercen un papel regulador sobre las subunidades beta, inhibiendo la capacidad del receptor para autofosforilarse. Después de que la insulina se une a su receptor, las subunidades alfa sufren cambios conformacionales que permiten que las subunidades beta se activen y sean capaces de autofosforilarse (procesos de cis- y trans- autofosforilación mediante las cuales ciertos residuos son fosforilados por la actividad de fosfotransferasa de la misma subunidad beta en residuos de Tyr.

Tejido Hepático

La insulina produce:

external image images?q=tbn:ANd9GcRytKfrAjeZEkF52BLUv3embS7qJuXkVmtTTJxF4fGKJmeNniRm&t=1 -Regulación coordinada del metabolismo del glucógeno. Se desfosforilan la glucógeno sintetasa, que se activa y la fosfoorilasa que se inhibe: se activa la síntesis y se inhibe la degradación del glucógeno.

-Provoca la desfosforilacion de la fosfofructoquinasa II, activando su propiedad quinasa, aumenta la síntesis de fructosa 2,6 bifosfato, que es el activador mas potente de la fosfofructoquinasa I. También provoca la desfosforilacion y activacion de la piruvato quinasa. Como resultado se activa la glicolisis y la formación de piruvato.

-Promueve la desfosforilación de la piruvato deshidrogenasa, activandola, lo que aumenta la formación de acetil-CoA a partir de piruvato.

-Activacion de la Acetil-CoA carboxilasa lo que aumenta la síntesis de malonil-CoA (precursor de la síntesis de ácidos grasos) que es un inhibidor de la carnitina-acil transferasa, por lo que se inhibe la entrada de ácidos grasos a la mitocondria y su oxidación. (3)

La resistencia a la insulina es un estado patológico en el que las células que responden a la insulina dejan de hacerlo de la manera en la que normalmente lo hacen. En algunas personas los tejidos dejan de responder a la insulina. Los médicos se refieren a esta condición como resistencia a la insulina. Si tienes resistencia a la insulina tu cuerpo producirá más y más insulina pero como los tejidos no responden a ella tu cuerpo no será capaz de usar el azúcar apropiadamente.La resistencia a la insulina frecuentemente va a acompañada de otros problemas de salud tales como la diabetes, el colesterol alto, la presión sanguínea alta y el ataque al corazón.Por lo tanto, entender los mecanismos que favorecen el desarrollo de la resistencia a la insulina es un motivo de estudio y constante investigación en el mundo actual. La resistencia a la insulina es la consecuencia de una deficiente señalización de la insulina causada por mutaciones o modificaciones post-traduccionales del IR o de moléculas efectoras río abajo del mismo. En algunos casos la resistencia a la insulina se debe a un defecto en la unión de la insulina a su receptor, pero más a menudo se atribuye a alteraciones posteriores a la unión de la insulina.

La importancia de un aumento en el estado de fosforilación en residuos de Ser/Thr de las proteínas IRS ha sido documentado en diversos estudios, en donde se ha demostrado que en hígado, músculo y tejido adiposo de pacientes obesos la expresión de las proteínas IRS-1 disminuye alrededor del 54%, y este aumento en la degradación de IRS puede estar dado por un aumento en la fosforilación de IRS en residuos de Ser/Thr. En humanos, el contenido y composición de triglicéridos y fosfolípidos en músculo correlaciona directamente con la presencia de resistencia a la insulina.

Tejido Adiposo
En situación postprandial se produce insulina la cual inhibe la lipólisis. La lipólisis se refiere al proceso metabólico mediante el cual los lipidos del organismo son transformados para producir ácidos grasos y glicerol para cubrir las necesidades energéticas. La hormona ejerce su efecto disminuyendo la concentración intracelular de AMPc y produciendo la desfosforilación de la LSH, la cual se hace inactiva.


LA INSULINA, LA GLUCOSA Y TU(Vídeo)



En el tejido adiposo la insulina produce la translocación del GLUT4 a la membrana con el consiguiente aumento de la entrada de glucosa, que es oxidada en la vía glicolitica. Esto permite el aporte de dihidroxiacetona P (DHA P) para la reesterificacion de los TAG. Así mismo, regula la coordinación del metabolismo de los TAG: desfosforilacion de la glicerol P acil transferasa, lo que la activa y de la lipasa sensible a hormonas, lo que la inactiva. El resultado es aumento de la reesterificacion e inhibición de la lipólisis. A demás, la insulina produce el aumento de entrada de ácidos grasos provenientes de la degradación de quilomicrones por la lipoprotein lipasa.

Tejido Muscular

musculo.pngEn el tejido muscular ocurren diferentes eventos metabólicos, pero lo que debemos recalcar es que la Insulina provoca la estimulación de la incorporación de la glucosa, al estimular la translocación del transportador insulino dependiente GLUT 4 a la membrana celular (véase mecanismos de transporte de la glucosa).
A continuación explicaremos que sucede a nivel metabólico en el músculo:
  • Metabolismo de Carbohidratos:
    • La insulina promueve la desfosforilación de la enzima reguladora glucógeno sintasa (esta enzima desfosforilada esta activa) activando la glucogenogénesis.(1) También por acción de ésta hormona, desfosforila a la enzima reguladora Fosforilasa Quinasa, generando la inhibición de la glucógenolisis.(2)
    • Aumento del transporte de glucosa: como se explico anteriormente la Insulina estimula la translocación del transportador GLUT 4 al tejido muscular, por ende se intensifica el transporte de glucosa hacia el interior de las células.Gracias al aumento de transporte de glucosa, la glucosa se fosforila en glucosa 6-fosfato para acción de la enzima Hexoquinasa, y se metaboliza para cubrir las necesidades energéticas de las células, esta vía metabólica se denomina glicólisis (2)
    • Debemos recordar que el metabolismo de glucógeno y la glucosa en el tejido muscular depende de la actividad contráctil de las fibras musculares.Esto es único porque el tejido muscular es capaz de responder a cambios sustanciales en la demanda de ATP que acompañan a la contracción muscular. Debido a esto, en períodos de ejercicio el músculo necesita producir la mayor cantidad de ATP posible, para la contracción muscular, por ende lleva a cabo la glicólisis anaerobica (3). Ahora, en reposo el músculo ocupa cerca del 30% del consumo corporal de oxígeno, mientras que durante el ejercicio vigoroso es el causante de hasta un 90% del consumo total de oxígeno. Esto nos demuestra que el músculo esquelético, a pesar de mantener su potencial para períodos transitorios glicólisis anaeróbica, es un tejido oxidativo.
      • El músculo cardíaco difiere del esquelético en tres formas importantes:
        1. El corazón mantiene una actividad continua, mientras que el músculo esquelético se contrae en forma intermitente según la demanda.
        2. El corazón tiene un metabolismo aeróbico del todo.
        3. Las reservas energéticas del corazón son insignificantes(glucógeno o lípidos) por ende, cualquier interrupción en el aporte vascular, como sucede en un infarto al miocardio, causa la muerte rápida de las células miocárdicas. El músculo cardíaco usa glucosa, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos como fuentes enérgeticos.

  • Metabolismo de Lípidos: Los ácidos grasos tienen una importancia secundaria como fuente energética para el músculo en estado postprandial, la glucosa es la principal fuente de energía.
  • Metabolismo de Aminoácidos:
    • Aumento de la captación de aminoácidos de cadena ramificada: el tejido muscular es el principal sitio para la degradación de aminoácidos de cadena ramificada. Los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina escapan al metabolismo del hígado y el músculo los capta; en este tejido se usan para la síntesis de proteína y como fuente de energía.
    • Aumento de la síntesis de proteínas: debido a que nos encontramos en período postprandial, lo que sigue en la ingestión de una comida con proteína es el incremento en la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas.


Cuadro Resumen de los efectos de la Insulina sobre el metabolismo

Efecto metabólico
Enzima afectada
Aumento de la incorporación de glucosa (musculo-adiposo)
Transportador GLUT4
Aumento de la síntesis de glucógeno (hígado-musculo)
Glucogeno sintetasa
Aumento de la síntesis de ácidos grasos (hígado)
Acetil-CoA carboxilasa
Aumento de la síntesis de triacilgliceridos (adiposo)
Lipasa sensible a hormonas
Aumento de la glicolisis (hígado)
Fosfofructoquinasa I
Aumento de la síntesis de Acetil-CoA a partir de piruvato (hígado)
Piruvato DH
Disminucion de la glucogenolisis
Glucogeno fosforilasa
Página Elaborada por:

Br. Gabriela Vega
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Br. Angela Vera
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  • Los números 1,2,3 y 4 del párrafo Tejido Muscular: Información proveniente de la Página Web, elaborada por Michael W.King PhD 1996-2011:
http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/spanish-index.html

  • Guía de la Cátedra de Bioquímica. Escuela de Medicina ¨Luis Razetti¨. Universidad Central de Venezuela. Sánchez, María del Rosario. Año 2005.
(1.- Bases moleculares de la acción de la insulina/ 2.- Metabolismo de Lipidos / 3.- Integración y regulación del metabolismo)
  • Bioquímica. 3era Edición. Champe, Pamela, PhD. Harvey, Richard, PhD. Ferrier, Denise, PhD. Capítulo 23:Efectos Metabólicos de la Insulina y el Glucágon. Año 2005. Editorial McGraw-Hill.

-Imagen 1:http://www.google.com/imgres imgurl=http://i.esmas.com/image/0/000/005/691://www.esmas.com/salud/home/noticiashoy/655977.html&usg=
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-Imagen 2:
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